<sup id="w6iqi"><center id="w6iqi"></center></sup>
<acronym id="w6iqi"><div id="w6iqi"></div></acronym>
<acronym id="w6iqi"><center id="w6iqi"></center></acronym>
<acronym id="w6iqi"></acronym>
力爭成為全球第一的ADC公司!第一三共為何有這樣的底氣?
欄目:行業新聞 發布時間:2019-12-18
今年,第一三共(Daiichi Sankyo)靶向HER2抗原的重磅抗體偶聯藥物trastuzumab deruxtecan(DS-8201)可謂捷報頻傳。

今年,第一三共(Daiichi Sankyo)靶向HER2抗原的重磅抗體偶聯藥物trastuzumab deruxtecan(DS-8201)可謂捷報頻傳。今年3月,阿斯利康(AstraZeneca)與第一三共達成高達69億美元的合作,共同開發和推廣這一創新ADC,表現了阿斯利康對它成為重磅藥物潛力的肯定。今年十月,它的生物制品許可申請(BLA)被美國FDA授予優先審評資格,有望在明年4月獲批治療經治HER2陽性轉移性乳腺癌患者。而上周,trastuzumab deruxtecan在關鍵性2期臨床試驗中的獲得驚艷的臨床數據,難治性HER2陽性乳腺癌患者的緩解率達到60.9%。

這款創新ADC的成功也讓人們對它的未來發展方向和第一三共的ADC技術產生了濃厚的興趣。除了HER2陽性乳腺癌以外,trastuzumab deruxtecan還能夠為哪些患者造福?在trastuzumab deruxtecan上綻放光芒的ADC技術能否在其它靶點上獲得類似的成功?今日,第一三共在日本東京舉行的研發日(R&D Day)上對這些問題作出了回答。該公司的目標是盡快將使用這一ADC技術構建的產品帶給盡可能多的患者,力爭成為世界上排名第一的抗體偶聯藥物公司!
     

       

       
         
▌DXd ADC技術平臺:ADC技術的突破性進展                                        


抗體偶聯藥物的概念可以追溯到上世紀初,1908年諾貝爾生理學或醫學獎得主,德國科學家保羅·埃爾利希(Paul Ehrlich)在1913年就提出了將靶向遞送藥物的部分與毒性藥物結合,生成治療腫瘤的“魔法子彈”的概念。而第一三共的DS-8201則代表著將這一概念轉化為創新產品的最新成果。



第一三共的ADC技術平臺稱為DXd ADC。該公司在ADC的細胞毒性藥物(payload)和連接抗體和細胞毒性藥物之間的連接子(linker)上作出了多項技術創新。它們包括:

  • 創新DNA拓撲異構酶I抑制劑(DXd)具有獨特的作用機制,與常見化療藥物伊立替康(irinotecan)相比,活性提高10倍。

  • 具有很強滲透細胞膜的能力,讓它們在殺傷吞入ADC的癌細胞之后,能夠殺死附近的癌細胞,產生“旁觀者效應”(bystander effect)。

  • DXd在血液中的半衰期顯著縮短,有助于減少毒副作用的產生。

  • 在連接子方面,trastuzumab deruxtecan的連接子有著非常高的穩定性,讓非腫瘤組織不會受到毒性藥物的影響。

  • 它能夠特異性被腫瘤中高度表達的溶酶體蛋白酶切割。

  • 并且可以在一個抗體分子上偶聯多個細胞毒性藥物,提高藥物抗體比例(Drug Antibody Ratio, DAR)。

 



除了這些創新以外,第一三共開發了能夠在將DAR控制為4的富集技術。偶聯在抗體上的細胞毒性藥物并不是越多越好,如果抗體腫瘤特異性不高,更多的細胞毒性藥物可能會帶來更高的毒副作用。將DAR控制在4的水平上可以幫助獲得療效和安全性之間的平衡。



▌DS-8201:潛在“best-in-class”靶向HER2的抗體偶聯藥物                   

Trastuzumab deruxtecan治療難治性HER2陽性乳腺癌患者的關鍵性2期臨床數據已經在上周公布。除了獲得60.9%的客觀緩解率,6%的完全緩解(CR)率以外,患者的中位緩解時間達到了14.8個月。與其它靶向HER2的治療方法的歷史表現相比,DS-8201在治療平均接受過6種前期療法,更為難治的患者群體中表現出卓越的療效。



基于DS-8201的出色結果,第一三共與阿斯利康將在HER2陽性乳腺癌,HER2低表達乳腺癌,肺癌,胃癌,結直腸癌和不限癌種適應癥等方面開展總計43項臨床試驗,其中包括兩項注冊性研究和17項意向注冊性(registrational intent)研究。它們的愿景是革新HER2陽性腫瘤的治療模式!


▲DS-8201的臨床研發項目1


多款DXd ADC在研療法展現出可喜療效                                                                     

關于第一三共DXd ADC技術的一個疑問是,這一技術在DS-8201上獲得的出色表現是一個特例,還是能夠普遍用于靶向其它靶點?第一三共在研發日上介紹了使用DXd ADC技術開發的其它在研ADC的表現。

DS-1062

DS-1062是將靶向Trop2蛋白的單克隆抗體與DXd連接起來的ADC。Trop2是在多種癌癥類型中表達的腫瘤相關抗原,在健康組織中表達水平很低。對合成DS-1062的偶聯技術的優化讓它的藥物抗體比例(DAR)大部分為4,從而提高了它的安全性。

▲DS-1062簡介


     

     在今年世界肺癌大會上公布的1期劑量遞增臨床試驗數據表明,接受推薦治療劑量(8 mg/kg)治療的7名復發/難治性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,5名獲得部分緩解,2名處于疾病穩定狀態,6名患者仍然在接受治療。
       

       
         接受DS-1062治療的NSCLC患者的腫瘤變化                  


       而包含更多NSCLC患者的最新數據表明,DS-1062表現出良好的劑量依賴性抗癌活性。隨著劑量的升高,更多NSCLC患者的腫瘤得到縮小。值得注意的是,這些患者已經接受過包括EGFR抑制劑,ALK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在內的標準療法的治療(83%的患者接受過免疫檢查點抑制劑治療),屬于非常難治的患者類型。
       
       

       ▲DS-1062表現出劑量依賴性抗癌活性
       
     


 DS-1062的1期臨床試驗已經發現了用于在2期試驗中使用的推薦治療劑量(8 mg/kg),第一三共計劃在明年啟動兩項2期臨床試驗,檢驗這一ADC在治療經治NSCLC患者時的療效。


US-1402


US-1402是一款靶向HER3受體的潛在“first-in-class”ADC,它的藥物抗體比例達到8.1。HER3可能在高達75%的NSCLC患者中表達,它與癌癥轉移加快和NSCLC患者生存期降低相關。
       

           


▲U3-1402簡介

1期臨床試驗的初步數據表明,U3-1402能夠在攜帶多種EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)抗性基因變異的NSCLC患者中表現出抗癌活性。由于HER3的表達在接受TKI治療后的患者中頻繁并且穩定出現,U3-1402可能成為一種治療攜帶EGFR基因突變,但是對EGFR TKIs產生耐藥性的患者的有效手段。


 

▲U3-1402在攜帶多種EGFR耐藥性突變的NSCLC患者中表現出抗癌活性


DS-7300
DS-7300是第一三共推進臨床開發階段的第4款DXd ADC。它將DXd與靶向B7-H3蛋白的單克隆抗體偶聯起來。B7-H3蛋白是在多種實體瘤中高度表達的蛋白,屬于一種免疫檢查點蛋白。這款抗B7-H3蛋白的單克隆抗體與靶向HER2的trastuzumab具有類似的特征,能夠迅速被細胞吞噬進入細胞內,因此是構建ADC的理想抗體。DS-7300的藥物抗體比例為4。

       
       

       在1期臨床試驗中,DS-7300將用于治療多種晚期或轉移性實體瘤患者,包括頭頸癌、鱗狀食管癌、鱗狀NSCLC等癌癥類型。


DS-6157

DS-6157是一款靶向GPR20的“first-in-class”ADC。GPR20是一種在胃腸道間質瘤(GIST)中特異性表達的孤兒G蛋白偶聯受體(GPCR)。目前治療GIST的獲批療法都是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。DS-6157具有與TKI不同的作用機制,可以用于治療對TKI產生耐藥性的GIST患者。目前它即將進入1期臨床試驗。



最大化ADC技術平臺效益                                                                                 

第一三共在研發日表示,基于DXd ADC技術在臨床試驗中優于預期的表現,該公司將集中資源,最大限度開發DS-8201,DS-1062,和U3-1402三款ADCs,基于科學證據構建新一代的精準療法。我們期待該公司能夠充分發揮這一ADC技術平臺的潛力,為更多癌癥患者造福。
江苏11选5