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動搖PD-L1蛋白!JCI重磅:腫瘤完全緩解不再復發,關鍵竟在IL-6!
欄目:行業新聞 發布時間:2019-08-02
近幾年來,免疫治療的發展,推動了惡性腫瘤治療革命性的變化。針對CTLA-4、PD-1/PD-L1檢查點的免疫療法在抑制腫瘤生長、維持疾病穩定以及......

近幾年來,免疫治療的發展,推動了惡性腫瘤治療革命性的變化。針對CTLA-4、PD-1/PD-L1檢查點的免疫療法在抑制腫瘤生長、維持疾病穩定以及延長患者的生存時間上取得了令人矚目的效果。
但是,并非所有惡性腫瘤患者都能從免疫治療中獲益,而且許多患者在接受免疫治療藥物后可能出現不同程度的免疫相關不良反應,甚至可能提前終止治療。
不過,7月15日發表在醫學期刊《The Journal of Clinical Investigation》上的一項研究為此帶來了重大突破。來自德克薩斯大學安德森分校癌癥中心的科學家們發現,IL-6/JAK1信號通路是PD-L1蛋白進行糖基化和保持穩定的關鍵手段!


通過聯合使用IL-6抗體和免疫治療藥物,能有效抑制免疫治療中腫瘤細胞的免疫逃逸,增強T細胞的殺傷作用。
通常在免疫檢查點藥物的治療下,患者血液中IL-6的水平可能會升高,從而引起免疫治療副作用。
而當前這種治療方法可以抑制IL-6通路,一舉兩得的避免了副作用,從而延長了免疫治療的持續時間。
我們知道,PD-L1蛋白是腫瘤細胞的保護傘,在其庇護下,人體免疫細胞將其錯認為正常細胞,任其在人體內無限制的生長。
但是,很多人不知道的是,其實PD-L1是一種高度糖基化的蛋白,而糖基化作用正是PD-L1蛋白保持穩定,并且能夠和免疫細胞表面PD-1結合的關鍵。
當前這項研究中的人員在肝癌細胞中篩選了大量的信號通路后發現,IL-6通過一種未知的途徑上調了癌細胞中PD-L1的表達。而晚期肝癌患者血清中高水平的IL-6通常與更差的預后相關。

腫瘤組織中PD-L1和IL-6表達水平一致


進一步的研究確認,這種未知的途徑正是IL-6/JAK1信號通路。JAK1通過磷酸化PD-L1蛋白相關位點(Y112)誘導PD-L1的糖基化作用,從而促進PD-L1的穩定。而IL-6更是通過調節PD-L1的糖基化過程上調了PD-L1表達。
既然探明了PD-L1高度穩定的“秘訣”,那么針對這個通路是否可以解決腫瘤細胞免疫逃逸的難題呢。
研究人員在腫瘤小鼠模型中證實,當IL-6抗體和免疫治療藥物T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(anti-Tim-3)聯合使用時,僅僅3個治療療程,模型動物的腫瘤明顯消退,不僅總生存率出現了顯著的改善,且其中30%腫瘤得到了根治。


IL-6抗體聯合anti-Tim-3抗體效果顯著(箭頭部位)


值得注意的是,研究人員在后續的觀察中發現,完全緩解超過8個月以上的實驗動物腫瘤完全不會再復發!IL-6抗體與Tim-3抗體不僅下調了PD-L1的表達,甚至顯著提高了腫瘤病灶部位T細胞的水平,加強了免疫細胞的殺傷作用。
研究人員強調,IL-6或許未來可以作為PD-L1/PD-1免疫治療療效預測的生物標志物。免疫治療藥物通常會引起患者血液IL-6水平升高,并導致免疫治療副作用,因此,阻斷IL-6通路不僅能消除免疫治療副作用,還能有效延長免疫治療的持續時間。


新型治療方法增強T細胞殺傷作用


此外,IL-6/JAK1信號通路中涉及的JAK家族蛋白雖然對免疫逃逸也起到了很重要影響,但是直接對其進行抑制會影響到人體對腫瘤微環境的免疫監視功能。
因此,與IL-6蛋白不同,直接以JAK1蛋白為靶點尚不可行。

江苏11选5